Félix Unger et Oscar Madison se rencontrent à l'université à la fin des années 1980 alors que le destin les fait colocataires. Félix est extrêmement névrotique et maniaque alors qu'Oscar est plutôt négligé mais plus facile à vivre, malgré ces différences ils deviennent rapidement amis. Ils épousent finalement deux femmes très différentes d'eux-mêmes (Félix la calme mais fougueuse Ashley, et Oscar l'anxieuse Gaby).
Des années plus tard, Félix, maintenant journaliste et photographe bourré de troubles obsessionnels compulsifs, est chassé par Ashley après quinze ans de mariage (dont huit en thérapie de couple, dont deux où Félix allait seul) et emménage avec Oscar. Ce dernier est maintenant animateur de talk-shows sportifs depuis son domicile. Il vit seul, quitté lui aussi par son ex-épouse Gaby qui le considérait comme un plouc irréfléchi, dans un appartement sens dessus dessous. Les deux divorcés auront à apprendre à vivre ensemble dans le même appartement en dépit de leurs différences.
Félix et Oscar rencontreront Casey et Emily, deux sœurs colocataires dans le même bâtiment et qui ont toutes deux récemment quitté leurs propres relations malsaines. Interviennent également "Dani" et "Teddy", respectivement assistante et agent d'Oscar.
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